从小细胞肺癌放化疗治疗期间反复血小板减少出发，关注CTIT患者升板治疗选择。

　　肺癌是全球疾病负担最重的恶性肿瘤之一，小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的15%，其5年总生存时间（OS）不足7%，是难治性肿瘤[1,2]。SCLC手术治疗效果较差，临床主要采用化疗联合放疗的手段。然而，在抗肿瘤的治疗过程中常发生骨髓抑制等诸多不良反应。其中，肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）是常见的治疗并发症之一，也是临床常见的血液毒性反应。CTIT除了增加出血风险、延长住院时间、增加医疗费用甚至因出血导致死亡以外，还会影响抗肿瘤治疗的强度。调查显示，在CTIT患者中，8%会推迟下一个化疗周期≥7天（d），17%的后续化疗剂量会下调≥20%，因此需对CTIT进行积极管理。那么，在肿瘤治疗的过程中，遇到CTIT应该如何选择升血小板治疗方案？

　　本期让我们跟随中国科学技术大学附属第一医院何圆医师分享的1例SCLC放化疗期间出现血小板减少症患者病例，以及中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）钱东教授对该病例诊疗过程的精彩点评，一探CTIT治疗究竟。

　　研究方向：胸部肿瘤诊疗、肿瘤恶液质评估及营养干预全流程管理；肿瘤表观遗传分子标志物筛选、临床意义及其分子作用机制

　　患者于4月前受凉后出现咳嗽咳痰，痰为白痰，伴有活动后胸闷气喘fb体育，遂就诊当地医院胸部CT提示：纵膈及右肺门多发占位，考虑肺癌伴多发淋巴结肿大。分期检查未见远处转移。为求进一步诊治就诊我院。2022-03-21行支气管镜肺活检，病理示表面鳞状上皮轻度异型增生，2022-03-30纵膈淋巴结活检病理明确诊断肺小细胞癌。患者分别于2022-04-02，2022-04-24，2022-05-21，2022-06-18予以EL方案（依托泊苷0.17g d1-d3洛铂50mg d1）治疗4程，经化疗后患者疗效评估病情稳定（SD）。

　　高血压病史3年，自诉血压控制可，已停药1月余。否认肝炎、结核、疟疾病史，否认心脏病史，否认糖尿病、脑血管疾病、精神疾病史，否认手术史、外伤史、输血史，否认食物、药物过敏史，预防接种史不详。

　　吸烟史40年，20支/天，戒烟2月余，饮酒史40年，1两/天，戒酒2月余，否认疫区、疫情、疫水接触史，否认牧区、矿山、高氟区、低碘区居住史无化学性物质、放射性物质、有毒物质接触史，无吸毒史。

　　美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分 1分，神清，精神一般，皮肤巩膜无黄染，颈部淋巴结未触及肿大。右锁骨上可触及一大小约1.5cm大小淋巴结，质硬，活动度差，局部无压痛，局部皮肤无红肿破溃及瘘管等。气管居中，双肺呼吸运动对称，叩诊清音，呼吸音清晰。心音正常，心律整齐，未闻及明显杂音。腹软，全腹未及包块，双下肢无浮肿。fb体育生理反射存在，病理反射未引出。

　　患者2022-7-13行第5周期化疗后出现III度骨髓抑制，同步放疗后于2022-07-17测PLT为47×109/L，予重组人血小板生成素（rhTPO）15000U 每日一次（qd）升血小板治疗后疗效不佳，故在rhTPO的基础上联合海曲泊帕 5mg qd治疗，2022-08-02测PLT为102×109/L，患者血小板减少明显改善；患者2022-08-30行第6周期化疗序贯全脑放疗，2022-09-06测PLT降至24×109/L，采用重组人白介素11（rhIL-11）1200U qd治疗疗效不佳的情况下联用海曲泊帕治疗13天后逐渐恢复正常，测PLT为125×109/L。2022-09-20，小剂量放疗后，采用海曲泊帕联合rhIL-11治疗，血小板计数恢复正常。（图2）

　　胸部CT（2022-09-01）显示根治性放化疗后患者影像学疗效评价为近完全缓解（CR）。（图3）

　　SCLC疾病进展迅速，对初始治疗敏感，但易发生复发耐药，且复发后缺少有效治疗手段，预后差。《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南2022》[1]及《美国国立综合癌症网络（NCCN）小细胞肺癌临床实践指南》[2]推荐依托泊苷联合铂类作为SCLC的标准化疗方案。对局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者，证据表明，与单纯化疗相比，LS-SCLC加用胸部放疗可使局部病灶缩小25%-30%，2年总生存（OS）率相应改善5%-7%[2-4]，故指南建议化疗加同步胸部放疗。本例老年男性患者，初诊为LS-SCLC，经4程EL方案治疗后反应良好。根据指南建议予以该患者依托泊苷/顺铂加同步胸部放疗。此外，研究发现，50%以上的LS-SCLC患者会发生颅内转移，而对初治反应良好的LS-SCLC患者，预防性全脑放射（PCI）能够减少脑转移和提高OS率[2,5]。因此，予以该患者PCI治疗。

　　多周期、足量的治疗方案能够保证SCLC的治疗疗效，为患者带来明显的生存获益[2,6]。但化疗药物以及放疗手段易导致骨髓抑制的发生，会对巨核系细胞产生抑制和破坏作用，影响血小板的生成，且在老年患者中更为常见[1]fb体育。这些因素引起的血小板减少可能造成患者化疗剂量降低、化疗时间延迟，甚至终止化疗，还可能增加患者的出血风险，严重者或危及患者生命。因此，临床对该患者治疗期间出现的血小板减少症十分重视。

　　本例患者在治疗过程中，出现Ⅲ度骨髓抑制，血小板下降后立即予以rhTPO针剂治疗，经治疗后效果不佳，且患者使用注射剂治疗，需住院或频繁往返于医院，增加了相关治疗成本，予以该患者联合血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）海曲泊帕治疗，在降低患者注射频次的同时使患者PLT快速恢复。后续同步放疗期间，再次发生了Ⅲ-Ⅳ度血小板减少，此期因患者经济原因转换为rhIL-11治疗后效果仍不理想。联合海曲泊帕治疗后患者血小板减少明显改善。本例患者经过两次联合海曲泊帕治疗后，有效地提升了PLT，同时降低了出血风险，保障了LS-SCLC患者放化疗完成。

　　海曲泊帕是恒瑞医药自主研发的化药1类新药，改构升级后具有更佳的活性及安全性，是国内目前唯一获批免疫性血小板减少症（ITP）和再生障碍性贫血（SAA）双适应症的TPO-RA。此外，一项评估海曲泊帕对晚期肺癌患者化疗后所致血小板减少症（CIT）有效性和安全性的真实世界研究显示，fb体育海曲泊帕服用10天可使晚期肺癌CIT患者PLT计数恢复正常，并且可以有效预防高龄高风险肿瘤患者发生CIT，应答率达100%[7]。海曲泊帕具有口服的便利性，尤其在血源紧张、传统药物如rhIL-11、rhTPO治疗疗效不足的情况，为患者居家治疗提供了新的诊疗思路和方法。保证抗肿瘤治疗的顺利进行，未造成延期治疗。

　　中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）肿瘤放疗科副主任（主持工作）

　　主持国家自然科学基金项目3项，作为独立PI或分中心PI在研临床试验15项

　　医学界：本例患者在放化疗期间出现血小板急剧减少的原因是什么？患者升血小板治疗方案的选择是出于什么样的考虑？

　　肿瘤患者发生血小板减少症的致病因素复杂，涉及肿瘤本身和抗肿瘤治疗。就本例患者而言，患者化疗后出现Ⅲ度骨髓抑制。依托泊苷/顺铂与胸部放疗联合，可能引起血液学毒性风险增加，造成血小板急剧降低。放疗本身也容易引起骨髓抑制以及血小板减少症，如果放疗持续进行，则骨髓抑制不断累积，可致血小板持续性降低[8]。有研究显示，实体瘤患者同步放化疗后血小板开始下降较早，下降至最低值的时间较单纯化疗有所提前，且血小板下降程度更明显[9]。此外，老年LS-SCLC患者放化疗后可能有更高的概率出现骨髓抑制fb体育，也是导致本例患者血小板减少的可能原因。

　　临床应重视对CTIT进行干预，一方面可避免因PLT下降引起抗肿瘤治疗时机延迟和（或）剂量降低；另一方面，提升抗肿瘤治疗周期内PLT的最低值，可减少和避免血小板输注，防止出血事件的发生。根据CSCO《肿瘤治疗所致血小板减少症指南（2022版）》[10]（以下简称《CTIT指南》）推荐，本例患者发生CTIT选择了rhTPO或rhIL-11治疗，而随着同步放化疗的进展，患者血小板减少症未有效缓解，根据《CTIT指南》推荐，为该患者应用了TPO-RA。

　　因TPO-RA海曲泊帕作用于TPO受体的跨膜区，不影响内源性TPO与TPO受体结合位点的结合，与rhTPO联合治疗可以协同促进血小板生成，一项公布于2022年ASH会议上的回顾性研究发现，相较于rhTPO单药组，海曲泊帕联合rhTPO治疗后中位治疗时间缩短了3天，且显著提升患者七天内应答比率，升板效应更强[11]，故为本例患者采用了联合治疗策略。后续患者因经济情况选用rhIL-11治疗疗效不佳，考虑到海曲泊帕单日消费较低，不增加患者负担，故为本例患者联合海曲泊帕治疗。两程治疗最终改善了患者血小板减少症，且不增加患者的治疗成本医疗资讯，为患者抗肿瘤治疗“保驾护航”。

　　医学界：目前我国CTIT患者的疾病负担如何？肿瘤患者在放化疗周期内出现CTIT的管理面临哪些挑战？

　　我国的肿瘤登记数据显示，2015年我国新发恶性肿瘤病例数约为392.9万例，肿瘤发生率为285.83/10万[12]，并且肿瘤负担呈上升趋势。CTIT是肿瘤治疗常见的不良反应之一；在肿瘤药物Ⅰ期临床研究中其也是常见的剂量限制性不良反应之一[13]。目前，我国国内尚未有报道肿瘤患者血小板减少症发生率的大样本研究。国外数据显示，在15521例实体瘤患者中，3个月累积化疗所致血小板减少症的发生率为13%[14]，而接受同步放化疗的患者，发生CTIT的比例和严重程度均高于单纯接受化疗的患者[15,16]；另有一项纳入12项随机对照临床试验的荟萃分析显示，肿瘤患者治疗相关血小板减少症发生率为15.9%[17]。考虑到中国庞大的肿瘤患者群体，可见CTIT的疾病负担相当沉重。

　　肿瘤患者多周期的化疗过程中，出现CTIT面临着院外管理及快速及时改善血小板减少确保足疗程、足剂量治疗的顺利完成的挑战。国内外对CTIT治疗积累了一定的经验，但目前已获批准的药物均需通过注射给药，给患者治疗尤其是院外管理带来诸多不便，CTIT患者对于口服治疗药物存在治疗需求。此外，针对靶向药物和免疫检查点抑制剂等引起的血小板减少症，以及放疗所致血小板减少症管理领域，还处于相对空白状态。这些领域的血小板减少症的管理仍有待进一步探索。

　　医学界：结合本例患者的诊疗经过，谈谈新一代TPO-RA类药物将为CTIT患者的治疗带来什么启发？

　　既往的多项研究数据显示TPO-RA类药物在抗肿瘤治疗后血小板减少改善中的潜力[10]。新一代口服TPO-RA海曲泊帕在结构上进行了升级，能够有效提升患者血小板水平，在临床实践中也表现出良好的安全性，且其用药更为简便，有助于提高患者的依从性。此外，《CTIT指南》中TPO-RA类药物也获得2B类推荐，相较于rhIL-11和rhTPO以及血小板输注，口服TPO-RA治疗血小板减少在便捷性方面具有一定优势，适合于院外管理和远程管理。

　　除单药治疗以外，TPO-RA联合传统药物治疗也显示出了较好的疗效。一项回顾性研究显示，与rhTPO相比，海曲泊帕联合rhTPO治疗CTIT显示出更快、更强的效应，且不良反应可控[11]。在其他类型疾病联合应用尝试中，海曲泊帕联合rhTPO治疗后的缓解率达到了78%[18]。同时，新一代口服TPO-RA海曲泊帕用药简便，联合注射制剂使用也能大幅降低患者注射次数，给CTIT的管理提供了极大的便捷性，也有利于提高患者治疗依从性，快速改善患者血小板减少表现。

　　对于本例老年患者而言，经过rhTPO联合海曲泊帕治疗后，患者血小板减少症快速显著缓解。在既往发生过重度骨髓抑制的情况下，经过rhIL-11治疗无效的情况下，联合海曲泊帕治疗13天恢复正常。对比rhTPO三期临床研究重度骨髓抑制人群恢复时间达19.5天的时间来看，海曲泊帕联合疗法在发生重度骨髓抑制的老年人群中取得了很好的疗效，保障了多程抗肿瘤治疗疗效的稳定，也为CTIT治疗的联合用药提供了新思路。通过本例患者的诊疗经过，可见海曲泊帕在CTIT的多种治疗场景中具有广泛的应用潜力，相信新一代TPO-RA海曲泊帕能为患者带来更多临床获益。

　　[1] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南2022[M].北京:人民卫生出版社,2022.

　　[8] 中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持康复治疗学组. 肿瘤治疗相关血小板减少症的临床管理专家共识[J].肿瘤,2021,41(12):812-827.

　　[9] 中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会. 肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识(2014版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2014, 36(11): 876-879.

　　[10] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤治疗所致血小板减少症指南2022[M].北京:人民卫生出版社,2022.

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